尽管靶向治疗和免疫治疗已取得显著进展，但非小细胞肺癌（NSCLC）尚未能真正实现慢性病管理。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）/分子残留病灶（MRD）指导的适应性治疗，以及KRAS G12D抑制剂、滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体药物偶联物（ADC）和PD-1/VEGF双特异性抗体等新型药物的涌现，正推动这一目标逐步走向现实。近日，广东省人民医院吴一龙教授团队在知名医学期刊Med上发表题为“NSCLC: Five trials to watch”的综述，系统梳理了五项可能重塑临床实践、推进精准治疗的值得关注的临床试验，为肺癌从“治愈性治疗”向“慢性病全程管理”的转变提供了重要方向。
NSCLC的治疗正朝着精准医学的方向发展。靶向治疗和免疫治疗的引入延长了晚期NSCLC的中位无进展生存期（PFS），并重新定义了各疾病阶段的治疗格局，从而改善了特定患者群体的预后。然而，目前仍存在若干挑战。当前的治疗模式在个体化治疗方面缺乏足够的精确性，这导致部分患者出现了不必要的毒性，而另一部分患者则面临治疗不足的问题。此外，对靶向治疗和免疫治疗的耐药是不可避免的。
为了应对这些挑战，NSCLC治疗中出现了两大趋势。
01
ctDNA/MRD监测实现了适应性治疗，通过动态调整治疗强度，在确保充分治疗的同时避免不必要的毒性。
02
新型药物的飞速发展，包括KRAS G12D抑制剂、TROP2 ADCs以及PD-1/VEGF双特异性抗体，正在扩大可成药靶点的范围，并为NSCLC提供更多的治疗选择。
本文重点介绍五项预计将在近期公布结果的关键临床试验，这些试验可能会指导临床实践，并推动NSCLC向更精准的慢性病管理模式迈进。
图1. NSCLC中ctDNA/MRD指导的适应性治疗及新型治疗策略的开发
（A）APPROACH试验（NCT04841811）旨在评估一种用于不可切除III期EGFR突变NSCLC的MRD指导的适应性治疗策略。该策略包括EGFR-TKI诱导治疗、MDT指导的局部治疗以及基于MRD的治疗降阶梯。
（B）CTONG2201试验（NCT05457049）研究了术后保持MRD阴性的IB-3A期NSCLC患者省略辅助治疗的可行性。
（C）RMC-9805（NCT06040541）是一种KRAS G12D抑制剂，通过三复合物机制靶向活化的RAS，已显示出有前景的早期疗效和安全性。
（D）TROP2-ADC的临床试验（NCT06448312）旨在评估TROP2-ADC联合免疫检查点抑制剂（ICI）作为PD-L1≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗策略。
（E）HARMONi-3试验（NCT05899608）比较依沃西单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗在一线治疗中的疗效，旨在改善患者的预后，尤其是肺鳞癌患者。
适应性治疗：ctDNA/MRD指导的个体化降级策略
越来越多的证据表明，手术或放疗后检测到ctDNA/MRD与更高的复发风险强相关，而持续未检测到ctDNA/MRD则预示着良好的预后。值得注意的是，ctDNA/MRD能够比传统影像学更早地提示疾病进展。因此，ctDNA/MRD已成为指导治疗升级或降级的极具前景的生物标志物。
APPROACH研究
不可切除III期EGFR突变NSCLC的降级治疗
基于LAURA研究，奥希替尼巩固治疗已成为放化疗后维持无进展的不可切除III期表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC患者的标准治疗方案。然而，部分患者在放化疗期间或之后会出现进展。在接受奥希替尼巩固治疗的患者中，早期进展仍是一个顾虑，而长期治疗可能会带来不良反应和经济负担。
III期随机试验APPROACH（NCT04841811）为III期EGFR突变NSCLC提出了一种新型治疗策略。该试验采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）诱导治疗以减轻肿瘤负荷，随后通过多学科团队（MDT）评估确定局部治疗的可行性，从而实现从不可切除向可切除疾病的转化。在局部治疗完成后，根据MRD监测进行术后降级治疗，这使得部分患者能够避免不必要的长期靶向治疗（图1A；表1）。该策略可能重新定义III期EGFR突变NSCLC的治疗路径，并为更多患者提供接受靶向治疗以及潜在治愈性治疗的机会。该研究已完成招募，预计将于2026年12月公布中期结果。
CTONG2201研究
早期可切除NSCLC的降级治疗
CTONG2201试验（NCT05457049）聚焦于可切除IB–IIIA期NSCLC患者的术后降级治疗（图1B；表1）。目前，辅助靶向治疗或免疫治疗已成为早期NSCLC的标准治疗；然而，治疗相关的毒性和经济负担仍是显著的关注点。
越来越多的证据表明，术后持续的ctDNA/MRD阴性与极低的复发风险密切相关。CTONG2201研究旨在通过纵向监测术后MRD状态，评估在MRD阴性患者中省略辅助治疗的可行性。如果得到验证，这一策略将能够精准识别低风险人群，从而使部分患者免于不必要的辅助治疗，在降低毒性和经济负担的同时提高生活质量。该研究已完成招募。
新型治疗药物的研发
尽管NSCLC领域取得了进展，但仍存在大量未被满足的临床需求，包括针对某些致癌驱动突变缺乏有效的靶向疗法，以及其他患者群体的治疗选择有限。
KRAS G12D
新兴的可靶向突变
KRAS G12D抑制剂代表了靶向先前“不可成药”致癌驱动基因的突破。继KRAS G12C靶向疗法成功研发之后，针对常见的KRAS突变形式KRAS G12D仍缺乏有效的干预手段。与G12C不同，KRAS G12D主要处于持续激活状态，且缺乏经典的药物结合口袋。下一代KRAS G12D抑制剂RMC-9805（NCT06040541）通过三联复合物机制靶向激活态RAS蛋白，从而抑制RAS信号传导并抑制肿瘤生长（图1C）。
该药物目前正在进行临床研究（表1）。在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上展示的结果显示，在接受推荐II期剂量（1200 mg）治疗的90例患者中，18名可评估的NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到61%[95%置信区间 (CI) 36%~83%]，疾病控制率（DCR）为89%（95% CI 65%~99%）。此外，仅报告了两例3级及以上治疗相关不良事件，表明其具有良好的安全性。如果这些结果得到验证，预计将确立KRAS G12D作为一个新的可靶向治疗亚组。该研究目前正在招募患者，预计完成日期为2027年4月30日。
TROP2-ADCs
挑战化疗地位
TROP2是一种在NSCLC中高表达的跨膜糖蛋白。TROP2-ADCs由抗体、连接子和细胞毒性载荷组成，已成为NSCLC治疗中最具前景的新型治疗选择之一。在EGFR突变NSCLC中，TROP2-ADCs在TKI经治后表现出优于化疗的疗效，这使其获批用于二线和三线治疗。然而，TROP2-ADCs在野生型NSCLC中的价值仍不明确。TROP2的高表达与T细胞浸润减少和免疫治疗疗效较差相关。因此，联合使用TROP2-ADC可能会增强野生型NSCLC的免疫治疗效果。
一项II期临床试验（OptiTROP-Lung01）评估了一线使用戈沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，TROP2-ADC）联合tagitanlimab（抗PD-L1抗体）治疗无驱动基因突变的晚期NSCLC，获得了40.0%~66.7%的ORR且安全性可控，支持在III期临床试验中进一步评估。正在进行的OptiTROP-Lung05（NCT06448312）试验旨在评估戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药，一线治疗PD-L1 TPS ≥1%且无驱动基因突变的晚期NSCLC的疗效（图1D；表1）。主要研究终点是经BICR评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR等。该方案已获得国家药品监督管理局的突破性治疗品种认定，预计2026年11月完成，有望使TROP2-ADCs成为化疗的替代方案。
PD-1/VEGF双特异性抗体
重塑肺鳞癌治疗格局
肺鳞状细胞癌（LUSC）的治疗选择相对有限。传统的抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）因增加致命性出血风险而在这类患者中禁忌。PD-1/VEGF双特异性抗体通过同时靶向免疫检查点和血管生成途径，提供了一种新型治疗策略。
依沃西单抗（Ivonescimab）是全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体。在HARMONi-6试验中，其联合化疗一线治疗晚期LUSC的中位PFS达到11.1个月，3级及以上出血率仅为2%，显示出独特优势。HARMONi-3（NCT05899608）试验旨在头对头比较依沃西单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性野生型NSCLC的疗效（图1E；表1）。如果结果为阳性，该试验可能会重塑LUSC的一线治疗格局，并填补该领域抗血管治疗的空白。
表1.五大关键研究汇总
上述五项临床试验通过适应性治疗和新药研发，推进了NSCLC长生存和高生活质量的目标。然而，临床转化仍面临生物标志物优化和毒性管理等挑战。对于ctDNA/MRD指导的治疗，提高检测灵敏度和特异性并建立标准至关重要。人工智能在信号增强和药物设计方面的潜力也值得关注。此外，TROP2-ADCs独特的毒性特征和双抗的高级不良事件发生率（64%）均需重点关注。通过持续的标志物优化和药物创新，肺癌慢性病管理的目标终将实现。
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